生物通報(bào)道：弗吉尼亞聯(lián)邦大學(xué)VCU的研究人員，對(duì)負(fù)責(zé)蛋白內(nèi)穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵分子Hsp70進(jìn)行研究，揭示了Hsp70與ATP結(jié)合的具體機(jī)制，文章發(fā)表在本周的Nature Structural & Molecular Biology雜志上。ATP是細(xì)胞內(nèi)負(fù)責(zé)能量轉(zhuǎn)移的分子，Hsp70與ATP結(jié)合可以增強(qiáng)自身活性和工作效率，不過(guò)此前人們并不了解這一過(guò)程的細(xì)節(jié)。熱休克蛋白Hsp70相當(dāng)普遍，是蛋白正確折疊和維持蛋白內(nèi)穩(wěn)態(tài)所必需分子伴侶。Hsp70參與了蛋白質(zhì)的裝配、降解和運(yùn)輸，能夠幫助細(xì)胞抵御壓力。此前的研究顯示，蛋白質(zhì)內(nèi)穩(wěn)態(tài)不平衡，會(huì)引發(fā)神經(jīng)退行性疾病和癌癥。
研究人員通過(guò)結(jié)構(gòu)分析，展示了ATP結(jié)合Hsp70后，使其發(fā)生變構(gòu)并打開(kāi)多肽結(jié)合位點(diǎn)的過(guò)程。Hsp70需要從ATP水解過(guò)程獲取能量，以結(jié)合多肽底物并執(zhí)行正常功能。Hsp70有兩個(gè)功能域：核苷酸結(jié)合域NBD結(jié)合和水解ATP，底物結(jié)合域SBD負(fù)責(zé)結(jié)合多肽。ATP的結(jié)合會(huì)促進(jìn)多肽釋放，而多肽的重新結(jié)合又會(huì)刺激ATP水解，不過(guò)人們之前對(duì)這一過(guò)程并不了解?，F(xiàn)在研究人員對(duì)源自大腸桿菌的Hsp70進(jìn)行研究，解析了Hsp70結(jié)合ATP時(shí)的完整晶體結(jié)構(gòu)，分辨率達(dá)到了1.96-Å。研究顯示，Hsp70結(jié)合ATP后發(fā)生變構(gòu)，使多肽結(jié)合位點(diǎn)打開(kāi)。
“Hsp70對(duì)于蛋白的運(yùn)輸和正確折疊至關(guān)重要，而錯(cuò)誤折疊的蛋白會(huì)大大影響細(xì)胞的功能。因此，Hsp70與癌癥、衰老和神經(jīng)退行性疾病關(guān)系密切，”VCU大學(xué)醫(yī)學(xué)院的助理教授劉青蓮（Qinglian Liu）博士說(shuō)。劉博士1993年畢業(yè)于南開(kāi)大學(xué)，2002年在威斯康星大學(xué)獲得博士學(xué)位。“在原子水平解析Hsp70工作時(shí)的結(jié)構(gòu)，將為新藥設(shè)計(jì)奠定基礎(chǔ)，幫助人們開(kāi)發(fā)特異性調(diào)節(jié)Hsp70功能的小分子藥物。這類(lèi)藥物將有望治療癌癥或神經(jīng)退行性疾病，”她說(shuō)。
研究人員通過(guò)結(jié)構(gòu)和生化分析，展現(xiàn)了Hsp70利用ATP打開(kāi)底物結(jié)合位點(diǎn)的過(guò)程，Hsp70通過(guò)這一機(jī)制調(diào)節(jié)自身與多肽結(jié)合的能力。“這項(xiàng)研究可以幫助我們?cè)谠铀缴侠斫?，Hsp70在蛋白質(zhì)折疊、裝配、運(yùn)輸和降解中的功能，”劉博士說(shuō)。
下一步，研究人員將在這項(xiàng)研究的基礎(chǔ)上，設(shè)計(jì)特異性的Hsp70調(diào)節(jié)子，并測(cè)試其治療癌癥或神經(jīng)退行性疾病的潛力。此外，他們還將分析Hsp70與Hsp40合作維持蛋白內(nèi)穩(wěn)態(tài)的具體機(jī)制， 
（生物通編輯：葉予）