生物通報道 來自威爾康奈爾醫學院的一個研究小組在新研究中解析了zui重要的一類人類蛋白——G蛋白偶聯受體（GPCRs）其中一個家族蛋白的三維晶體結構。相關成果發表在2月24日的《自然結構和分子生物學》（Nature Structural & Molecular Biology）雜志上。
領導這一研究的是華人科學家黃新云（Xin-Yun Huang）教授，其早年畢業于武漢大學，現任美國康奈爾大學醫學院生理學系教授。曾獲康奈爾大學學者獎，美國心臟協會Beatrice F. Parvin研究獎，美國癌癥協會研究學者獎等獎項。在學術雜志上發表論文50多篇，其中在CELL、NATURE等*雜志上發表論文10多篇。現受聘為國家* “長江學者獎勵計劃講座教授”。
GPCRs是一類與G蛋白有信號連接的受體家族，調控著細胞對激素，神經遞質的大部分應答，以及視覺，嗅覺，味覺等。目前藥物市場上至少有一半的小分子藥物是GPCR的激活劑或者拮抗劑，
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在這篇文章中，研究人員顯示了無化學信號或“配體”結合時，β1腎上腺素能受體（ beta1-adrenergic receptor, β1-AR）的晶體結構。該研究發現將有可能大大推動藥物開發，因為設計者們可以利用從晶體結構中獲得的信息，了解如何構建出新的、更有效的藥物。
黃新云教授說：“現在，通過了解這些受體的天然結構（它們有可能彼此非常相似），藥物設計者們或許能夠建立起的靶向性治療。從而讓患者獲得更好的治療效果，同時將副作用降至zui低。”
斯坦福大學醫學院的Brian K. Kobilka曾成功解析出幾個與配體結合的GPCRs的結構，也曾捕獲了一種與G蛋白結合的GPCR的結構，因為這些研究成果還被授予2012年諾貝爾化學獎。黃教授說，然而結晶無配體結合的膜受體非常的困難，這也是此前無人能夠解析無配體結合的GPCR結構的原因。
這一無配體結合的GPCR的原子視圖讓黃新云教授及研究團隊感到非常的驚喜。
他說：“沒有人知道一種GPCR初始的樣子，基礎的無配體狀態像什么樣——或是會發生些什么。我們發現無配體的β1-AR形成了低聚體。鑒別這種結構類型具有重要的意義，因為它有可能會為我們提供受體之間，以及受體與G蛋白質之間溝通的結構基礎。
GPCR靶向藥物神秘作用
GPCRs是zui大的信號傳導細胞表面受體家族。它們能夠傳遞從光子到氣味、激素、生長因子和神經遞質等大量的刺激信號。在細胞中，GPCRs激活G蛋白，隨后G蛋白放大及傳遞來自GPCRs的信號生成生物化學反應。黃新云教授長期從事GPCRs和G蛋白的研究。
這一GPCR-G信號系統在諸如心血管和神經系統功能等各種生理過程，以及癌癥等人類疾病中發揮至關重要的作用。一些設計結合GPCRs的藥物旨在激活它們，減少或是關閉它們的活性。例如黃教授和研究團隊結晶的這種心臟細胞表面的β1-AR，就是減緩心跳的β受體阻斷藥物的靶點。
通過盲篩大量藥物樣小分子庫已經發現了許多靶向GPCRs的藥物。近期，研究人員借助結合配體的GPCRs晶體結構，設計出了一些新藥。結合到GPCR上相同的結合位點的藥物有可能發揮激活或是抑制信號傳遞的作用。
“也許有可能將初始狀態時無配體結合受體的原子結構，與結合配體激活或抑制時的受體的原子結構進行比較。一些小的差異或許能為我們提供線索，開發出能引起我們希望的反應的藥物，”黃新云說。
黃新云教授現正致力解析與G蛋白結合的β1-AR的三維結構。“這或許能夠為設計出新的更有效的心臟功能控制藥物提供一個新的模板，”他說。
（生物通：何嬙）
