治療性單抗研究進展與抗體產業關鍵技術
抗體作為機體免疫應答的通用試劑，能夠識別、中和或清除誘發疾病的抗原。抗體的"可變區"（Fab）可特異性的結合抗原或靶細胞；抗體的"恒定區"（Fc）介導多種細胞效應功能（CDC、ADCC等）。此外，Fc端與FcRn的結合，使得抗體分子在體內的半衰期長達十至二十天。以上抗體的分子結構與生物功能保證了其作為治療性蛋的藥用療效。 截止2012年底，歐美市場已有總計三十余種治療性通用試劑抗體上市銷售。以上抗體藥物已經在免疫性疾病[1]、癌癥[2]等治療領域取得巨大成功。而從抗體藥物的研發線來看，已經有三百余種單抗藥物進入臨床研究階段[3]。抗體藥物研制的成功率（20%）遠遠高于傳統小分子化學藥（11%）[4]。所以，抗體通用試劑藥物已經成為，并且未來仍將是制藥行業發展的主要方向[5]。
1.1 抗體技術的發展進程
抗體在臨床上的治療性應用，始于1888年Emile Roux使用"多克隆抗體"治愈白喉病患者。1897年Paul Ehrlich's 提出了假說：即利用抗體進行"靶向治療"。利用抗原免疫動物可以快速獲得含有多克隆抗體的"抗血清"。但是由于多克隆抗體本質上是針對抗原不同表位的單克隆抗體混合物，其質量并不均一，加之受免疫動物的制備路線所限，多克隆抗體在臨床上的應用并不多見；上世紀七十年代，利用小鼠B淋巴雜交瘤細胞，可以獲得抗單個抗原決定簇的"單克隆抗體"，后者較多克隆抗體特異性高、均一性好，成本低廉，為抗體技術的臨床應用帶來突破[6]。
上世紀八十年代，美國Gentech公司申請了關于"重組抗體"制備的*（"Cabilly patent"），即利用DNA重組技術，將抗體重鏈、輕鏈DNA同時導入宿主細胞，后者合成并分泌具有生物活性的單克隆抗體。此后，治療性抗體的生產真正進入到產業化階段。另外，基因工程抗體能夠在基因水平對抗體分子進行切割、拼接，組裝，賦予抗體分子新的生物活性，較"多克隆抗體""雜交瘤單抗"更具應用前景。
1.2抗體藥物的發展進程
1986年，采用雜交瘤技術生產的"鼠源單抗"OKT3TM（muromonab）成為上市的*治療性單抗。但是，由于鼠源單抗嚴重的免疫原性（人抗鼠抗）問題。抗體藥物在上市的*十年間臨床應用并不廣泛。 此后，"嵌合抗體"技術保留鼠源Fab，采用人源Fc段替代鼠源Fc端，部分減輕了鼠源抗體的免疫原性。 "CDR移植技術"又可將可變區的部分序列更換為人源序列，進一步的減輕嵌合抗體的免疫原性，采用此技術的抗體藥物稱之為"人源化抗體"（humanized antibody）。由于成功的降低了重組抗體的免疫原性，上世紀九十年代末上市的諸多嵌合抗體和人源化抗體，得以在臨床上廣泛應用。
"嵌合抗體"的人源程度可達66%，"人源化抗體"可達90-95%，但仍不是真正意義上的"人源抗體"。上世紀八十年代發展起來的"體外展示技術"（噬菌體、酵母菌、核糖體展示等），通過構建大容量人源抗體文庫，可實現全人源抗體的體外篩選[7]（如2002年上市Adalimumab）。本世紀初興起的的"轉基因鼠"技術（如：HuMAb-MouseTM、KM-MouseTM、XenoMouseTM、VelocImmuneTM、等），在小鼠體內轉入了人的抗體基因簇，經抗原免疫后也產生全人源抗體[8]（如2006年上市的Panitumumab）。此外，近年來出現"兔單抗"技術（如RabMAbTM），較傳統鼠源抗體親和力強、特異性高，也是成為抗體藥物設計的一種選擇[9]。從目前以上市抗體的結構分析，人源化抗體及全人源抗體已經成為抗體藥物的主流[10]
