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科學(xué)家解析特殊蛋白復(fù)合物在DNA損傷修復(fù)過程中的作用
2017-10-24 閱讀(801)
人類機(jī)體中一種含量豐富名為泛素的蛋白質(zhì)被認(rèn)為在回收再利用錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)上扮演著重要的角色，但實(shí)際上泛素還有另外一個(gè)功能，即添加或移除泛素鏈或可調(diào)節(jié)新生蛋白質(zhì)或酶類的活性，實(shí)際上該過程稱為泛素化作用，其可以通過BRCA1乳腺癌相關(guān)蛋白質(zhì)和抗炎性免疫反應(yīng)作用來影響DNA的損傷修復(fù)。
一種名為BRCC36的特殊酶類可以移除一種對(duì)DNA損傷修復(fù)和炎性反應(yīng)非常關(guān)鍵的特殊類型的泛素，但實(shí)際上BRCC36并不會(huì)自己采取行動(dòng)，它的作用相當(dāng)于另外一種名為KIAA0157蛋白所發(fā)揮的作用。研究人員通過研究報(bào)道了多種包含BRCC36的復(fù)合物的原子結(jié)構(gòu)，他們發(fā)現(xiàn)，BRCC36和KIAA0157都是在結(jié)構(gòu)上相關(guān)的蛋白質(zhì)，但當(dāng)BRCC36能夠移除泛素時(shí)（去泛素化，DUB），KIAA0157就并不會(huì)結(jié)合對(duì)移除泛素必要的金屬離子，進(jìn)而并不會(huì)完成去泛素化（擬DUB）。
研究者通過對(duì)比兩種復(fù)合體的高分辨率結(jié)構(gòu)，即包含DUB和包含擬DUB復(fù)合物，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，KIAA0157能夠通過擺動(dòng)氨基酸的位置使得復(fù)合物可以實(shí)施催化反應(yīng)，進(jìn)而改變BRCC36的活性位點(diǎn)的形狀；包含BRCC36-KIAA0157這兩個(gè)分子對(duì)兒的*功能性復(fù)合物可以作為一種超級(jí)二聚體來發(fā)揮作用。
為了證實(shí)研究者的發(fā)現(xiàn)，他們對(duì)復(fù)合物中的關(guān)鍵氨基酸進(jìn)行了敲除突變，比如某些突變可以消除復(fù)合物的酶類特性以及其調(diào)節(jié)下游分子的能力，這就指示這種超級(jí)二聚體復(fù)合物是非常關(guān)鍵的；利用小鼠胚胎進(jìn)行試驗(yàn)，使其表達(dá)突變的DUB或擬DUB蛋白，研究者發(fā)現(xiàn)，感染病毒后就會(huì)引發(fā)免疫反應(yīng)的損傷，而且暴露電離輻射會(huì)引發(fā)胚胎DNA修復(fù)的損傷。
研究者指出，BRCC36-KIAA0157是存在于復(fù)雜有機(jī)體細(xì)胞中的酶類復(fù)合物，其可以幫助揭示去泛素化酶類工作的機(jī)制，而且該復(fù)合物可以幫助研究人員更好地理解和該復(fù)合物相關(guān)的結(jié)構(gòu)特性。更為重要的是，該復(fù)合物可以幫助研究人員后期開發(fā)應(yīng)對(duì)炎性疾病的新型靶向藥物，對(duì)于治療多種疾病或帶來一定希望。
