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上海鈺博生物科技有限公司
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閱讀：2076發布時間：2017-4-26
編者按:
近些年來，隨著高分辨率蛋白質質譜技術的革新，極大地促進蛋白質翻譯后修飾領域(post-translational modifications, PTMs)的研究，研究人員陸續鑒定到很多全新的PTMs修飾，這其中，賴氨酸巴豆酰化（Lysine Crotonylation, Kcr）就是廣受關注的一種修飾。Kcr修飾zui早由芝加哥大學趙英明教授實驗室鑒定，文章發表在2011年的Cell （文章*作者譚敏佳博士現為中科院藥物所研究員)。該修飾通常出現在轉錄活躍的染色質區的組蛋白上，Kcr修飾和生殖調控密切相關，參與細胞發育基因的調控。上述研究分別被Cell雜志和Faculty1000評選為表觀遺傳領域的研究亮點。作為兼具高通量蛋白質組學技術和研發PTMs修飾抗體的公司，景杰生物一直是蛋白質組和蛋白質修飾組學的。在Kcr修飾研究領域，景杰生物分別和華東師范大學廖魯劍教授團隊、北京大學基礎醫學院張宏權教授團隊合作，系統地鑒定細胞中發生巴豆酰化修飾的非組蛋白，上述結果分別發表在學術期J. Proteome Res和Cell Research。
前 言:
和其它的天然氨基酸相比，蛋白質賴氨酸側鏈的伯氨基團帶有孤對電子，具有很高的親核反應活性，因此較容易發生酰化修飾。芝加哥大學趙英明教授團隊鑒定到八種新的賴氨酸酰化修飾：丙酰化、巴豆酰化、琥珀酰化、丁酰化、丙二酰化、戊二酰化、二羥基異丁酰化和三羥基丁酰化 （圖 1）。這些酰化修飾多發生在組蛋白上，其中很多和基因表達的調控有關，因此引發研究人員的極大興趣，推動了表觀遺傳學領域的研究。但是也有研究表明，有些酰化修飾并不局限于發生在組蛋白上：琥珀酰化修飾同樣也可以發生在非組蛋白，如線粒體內中三羧酸循環中的代謝酶。那么作為功能同樣重要的巴豆酰化修飾，是否會出現在非組蛋白上？為了回答這個問題，杭州景杰分別和廖魯劍教授團隊、張宏權教授團隊合作，系統地分析細胞中發生巴豆酰化修飾的非組蛋白，zui終發現非組蛋白同樣也會發生巴豆酰化修飾。
圖 1 八種新型賴氨酸酰化修飾
內 容：
廖魯劍教授團隊以HeLa細胞為材料，利用景杰公司開發的高特異性賴氨酸巴豆酰化泛抗體富集Kcr肽段，依靠景杰公司的高分辨率質譜平臺鑒定Kcr位點。有報道表明，在體外用巴豆酸處理細胞后，細胞內蛋白的巴豆酰化水平會顯著增加。結果發現經巴豆酸鈉處理HeLa細胞后，體內巴豆酰水平大幅度增加，zui終鑒定到1185個Kcr位點（分屬于453個蛋白）。相比之下，未用巴豆酸鈉處理后，只能鑒定74個Kcr位點（分屬于70個蛋白）（圖 2）。對鑒定到的Kcr蛋白進行分析，其中很多蛋白屬于核蛋白。作者發現組蛋白去乙酰化酶HDAC1也被巴豆酰化修飾，并且該修飾抑制其去乙酰化的活性（圖 3）。
圖 2 巴豆酰鈉可以誘導細胞內蛋白巴豆酰化修飾水平增加
圖 3 組蛋白去乙酰化酶HDAC1的巴豆酰化修飾抑制其去乙酰化的活性
張宏權教授團隊以肺癌細胞H1299為材料，利用景杰公司開發的高特異性賴氨酸巴豆酰化泛抗體富集Kcr肽段，依靠景杰公司的高分辨率質譜平臺鑒定Kcr位點。zui終鑒定到2696個Kcr位點，分屬于1024個蛋白。其中有40%的巴豆酰化修飾蛋白位于細胞質中，27%位于細胞核中，13%位于線粒體 （圖 4）。作者利用免疫組化分析Kcr修飾在小鼠組織中的分布，結果發現Kcr修飾廣泛存在各種小鼠組織中：如肺、腎臟、肝臟、結腸、子宮、卵巢，提示Kcr修飾可能參與眾多生理過程。David Allis教授團隊2015年在Molecular Cell上報道組蛋白乙酰轉移酶p300也具有巴豆酰轉移酶的活性。張宏權教授團隊猜測乙酰轉移酶也可能對非組蛋白進行巴豆酰化修飾。他們發現CBP和hMOF這兩個乙酰轉移酶，能夠顯著增加底物NPM1的巴豆酰水平。他們還測試了一些組蛋白去乙酰化酶是否具有去巴豆酰化的活性，結果發現HDAC1和HDAC3能夠導致底物NPM1去巴豆酰化的活性（圖 5）。
圖 4 發生巴豆酰化蛋白的亞細胞定位
圖 5 某些乙酰化修飾酶也具有巴豆酰化修飾酶的活性
總 結：
蛋白質的翻譯后修飾逐漸受到研究人員的重視，這其中尤其以賴氨酸的酰化修飾zui引人注目。現有的研究多關注組蛋白賴氨酸的酰化修飾，研究酰化修飾對基因表達的調控。但是隨著研究的深入，很多酰化修飾也發生在非組蛋白上。這兩篇關于賴氨酸巴豆酰化修飾的文章提示我們，賴氨酸的酰化修飾的意義可能遠比我們一開始認識要重要，非組蛋白Kcr的修飾的功能及其調控，在發育過程甚至疾病中的作用都值得我們在以后的工作中關注。
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