德克薩斯大學安德森癌癥中心的一項新研究指出: 一種被認為參與促癌信號通路的蛋白質還是一個抑癌信號通路的關鍵組分.這篇文章被發表在上周的Nature Structural Molecular Biology上.
這篇文章的資深作者、安德森癌癥中心生物化學與分子生物學系的John Ladbury博士說,當細胞受到刺激時,Schick(Shc)在細胞增殖和癌癥的活化信號通路中發揮關鍵作用.然而令我們意外的是,它還可以作為一個腫瘤抑制因子,當一個細胞不活躍時,它可使Erk受到束縛.
“Shc是一個檢測點,能避免細胞不受控制的增殖,當一個細胞不能被生長因子正常的刺激時,它會結合Erk.” Ladbury說,“若非如此,通常存在于細胞內的低水平背景信號將會不受控制.”
細胞空閑時控制Erk
Erk的過表達出現在許多類型的癌癥中,包括卵巢癌、前列腺癌和霍奇金淋巴瘤,因此細胞對它活性的控制是十分重要的.
在缺乏生長因子的外部刺激時,細胞仍然是活躍的,但僅有低水平的細胞信號,Ladbury將這種現象比作一輛車在空轉,時刻準備著開出去.在這些情況下,控制機制可以適當的防止細胞的轟鳴聲,Shc就是這樣一種控制者.
Ladbury說：“我們看起來細胞在休息,實際上它們一直處于準備的狀態,我認為這更像是一個細胞在組織中的行為,當我們在實驗室條件下進行信號研究實驗時,它不會像通常那樣得到少量的生長因子.細胞里仍然有很多基礎的活動.”
Ladbury說,這些發現指出了大量的治療可能性,包括把檢測Shc的濃度水平作為一個診斷工具,發現阻斷生長因子到Shc信號通路的小分子藥物,使它一直結合Erk等.
生長因子為Erk提供雙重刺激作用
當合適的生長受體被激活時,MAP激酶通路中的Erk是活化的.當信號不受控制時,Erk迅速進入細胞核并開啟大量的基因,幫助癌細胞增殖、血管再生和轉移.
當細胞表面的受體*激酶接觸生長因子時,它們通常發送一個經由Shc的信號,開啟鏈式反應,引起Erk的激活.Ladbury和他的同事們觀察了Shc與表皮生長因子(EGFR)信號之間的.
通過對哺乳動物細胞系的研究,該小組獲得了以下幾點發現：
1.在無刺激的條件下,Shc 與Erk在細能胞質中結合,并且結合位點對于兩者來說都是*的.
2.經由EGFR的刺激減少了Shc –Erk間這種,但不是因為與Shc在Shc-Erk結合位點競爭結合Erk造成的.
3.相反,在細胞膜外的刺激下,EGFR的一些特殊位點發生了磷酸化,其中一個磷酸化位點形成了Shc結合位點,從而改變了Shc的構象,使它無法與Erk結合.Shc的過表達降低了活化Erk的水平,因為Shc消耗了自由的Erk分子.
4.用小發夾RNA干擾Shc的表達會導致活化Erk水平的升高.
5.當與Shc分離后,Erk移動到細胞核并激活基因,即使在細胞沒有接受到刺激時也是如此.因此在缺乏Shc的控制后,Erk在細胞內的肆意活動會導致無限制的細胞增殖.
確定Shc-Erk之間的
之后,Ladbury和他的同事們又在模式生物線蟲中測試了他們的結果,得到的關于Shc和Erk的結果與在人類實驗中的相似.
線蟲的實驗表明,Shc通過使Erk遠離Ras-Raf-Mek MAPK信號通路而抑制了Erk的功能.若沒有Shc-Erk的,MAPK通路是被激活的,從而導致了Erk的過度活化.
Ladbury說,EGFR刺激不只會引起Erk經由Shc和MAPK通路的正常激活,還能打破Erk與Shc之間的,釋放Erk,使其有更強的活化能力.
