由德克薩斯大學MD安德森癌癥中心的科學家們領導的一個研究小組在多形性膠質(zhì)母細胞瘤細胞系和小鼠模型中證實代謝性蛋白丙酮酸激酶M2 （PKM2）通過影響一種組蛋白推動了腫瘤的生長。相關論文發(fā)表在8月16日的《細胞》（Cell）雜志上。

         DNA包裝并纏繞在組蛋白周圍。研究人員發(fā)現(xiàn)PKM2在一個稱作T11的特異位點用一個磷酸基團（一個磷原子，四個氧原子）標記了組蛋白H3。“沒有H3磷酸化，就沒有腫瘤” 這種磷酸化作用導致了腫瘤促進基因激活，增進了腫瘤細胞增殖和腫瘤形成。呂志民說：“如果沒有H3磷酸化，就不會有腫瘤。它對于膠質(zhì)母細胞瘤的形成至關重要。” 針對85個人膠質(zhì)母細胞瘤的分析結(jié)果表明在細胞核中PKM2表達水平較高，且H3磷酸化與較短的生存期相關。一個單獨分析將30個低級腫瘤樣本與45個膠質(zhì)母細胞瘤進行比對后顯示H3磷酸化水平越高，腫瘤則越。“組蛋白3-T11磷酸化具有很大的潛力作為預后標志以及應用PKM2抑制療法的指引，”呂志民說。PKM2長期以來因其在有氧酵解中已經(jīng)確定的作用為人所共知。實體瘤，尤其是膠質(zhì)母細胞瘤很大程度上依賴有氧酵解這一過程將葡萄糖轉(zhuǎn)化為能量以維持生存和生長。呂志明和同事們一直致力于解析PKM2的其他作用（基因轉(zhuǎn)錄與激活）機制。

         一切從EGFR開始 當細胞膜表面的表皮生長因子受體（EGFR）受到生長因子激活時，PKM2蛋白會移動到細胞核中，與基因的啟動子區(qū)域結(jié)合。其他稱作轉(zhuǎn)錄因子的蛋白附著基因的啟動子區(qū)域激活它。 癌細胞的細胞表面具有高水平的EGFR，將生長信號從外向細胞內(nèi)傳遞。EGFR自身就是一些癌癥藥物的靶點。研究小組通過一系列實驗揭示了一下的分子步驟： 在EGFR激活后，PKM2與組蛋白H3結(jié)合，在T11位點添加一個磷酸基團。這使得另一種稱作組蛋白脫乙酰基酶3 （HDAC3）的蛋白與CCND1和 MYC基因的啟動子分離。HDACs可阻斷基因激活。 由于HDACs離去，組蛋白H3獲得一個乙酰基，促使基因激活。

       阻斷磷酸化可阻止小鼠腦瘤形成 CCND1表達一種細胞周期調(diào)控因子cyclin D1蛋白。癌癥中常常發(fā)生MYC基因突變，引起轉(zhuǎn)錄因子Myc過表達，轉(zhuǎn)而導致許多其他基因的失控性表達。在EGFR驅(qū)動膠質(zhì)母細胞瘤小鼠實驗中，采用重組H3組蛋白（一個正常版本，一個H3-T11A突變版本阻止PKM2的磷酸化作用）證實了關聯(lián)性。研究人員證實注射正常或野生型H3的小鼠平均腫瘤體積為40立方毫米，而注射阻斷PKM2磷酸化位點的缺陷T11A的小鼠則沒有形成腫瘤。“我們的研究結(jié)果證實了PKM2是一種組蛋白激酶，直接調(diào)控了腫瘤細胞的基因轉(zhuǎn)錄，控制了細胞周期進程，以及腫瘤細胞的增殖，”呂志民說。

作者簡介：

呂志民

        現(xiàn)為美國德克薩斯大學M. D. Anderson腫瘤中心, 腫瘤醫(yī)學部, 神經(jīng)腫瘤學系、分子與細胞腫瘤學系，副教授。

教育背景：

        1986年畢業(yè)于泰山醫(yī)學院醫(yī)學專業(yè)，獲醫(yī)學學士學位（M.D. ），1998年于美國紐約市立大學研究生院與大學中心分子生物、細胞生物學與發(fā)育生物學獲博士學位（Ph. D），1999年1月至2003年9月在美國加州薩爾克生物研究所進行博士后研究工作。

工作經(jīng)歷：

        1986年至1992年于中國山東省青島市醫(yī)院工作，2003年9月至2007年8月于美國德克薩斯大學安德森腫瘤中心分子遺傳學系任助理教授，2003年9月至 2009年任美國德克薩斯大學安德森腫瘤中心, 腫瘤醫(yī)學部, 神經(jīng)腫瘤學系助理教授;2007年9月至2009年任美國德克薩斯大學安德森腫瘤中心, 腫瘤醫(yī)學部, 分子與細胞腫瘤學系助理教授;2009至今任美國德克薩斯大學安德森腫瘤中心, 腫瘤醫(yī)學部, 神經(jīng)腫瘤學系、分子與細胞腫瘤學系副教授。并擔任國內(nèi)外多所高等院校博士生、博士后導師，學術活動：2006至今任腦腫瘤中心實驗科學委員會會員，2007年任Bridge基金特設評論員，2008年任靶向治療研究基金中心特設專家。2009年至今任德州大學生物醫(yī)學科學研究生院腫瘤生物學計劃，留學生入學委員會（GSBS）委員。目前還擔任美國微生物學會、美國神經(jīng)腫瘤學學會會員.

         獲獎情況：1997年獲紐約市立大學亨特學院Beatrice Goldstein Konheim 生命科學類研究生獎學金，1999年獲薩爾克先鋒獎，2000年獲加州乳腺癌研究計劃博士后基金，2004-2006年獲美國德州安德森腫瘤中心研究基金，2004年獲Charlotte Geyer基金會獎，2005年獲美國兒童腦腫瘤基金會獎，2005年獲中國科學院王寬誠基金會獎，2007年獲腦腫瘤學會（BTS）基金會獎，2007-2009年獲美國德州安德森腫瘤中心研究基金，2007年獲Phi Beta Psi 聯(lián)誼會研究資助獎，2008年獲美國德州安德森腫瘤中心Peter Steck 青年科研工作者獎科研情況（zui近5年所獲研究基金）：

         已完成基金項目7項，基金總額達49萬余美元;在研基金項目共3項，其中包括一項美國國立衛(wèi)生研究院/美國國立癌癥研究所（NIH/NCI）RO1研究基金，在研基金總額達159萬;目前正在申請基金項目：美國癌癥聯(lián)合會基金一項，總額達96萬美元。

發(fā)表論文與著作：

       lu博士迄今在美國科學院院刊（PNAS）、Journal of Biological Chemistry（JBC）、Mollecular Cell Biology、Acta Academiae Medicinae Sinicae、oncogene、nature等刊物上發(fā)表論文30余篇，并參編書籍兩部。 領導這一研究的是德克薩斯大學MD安德森癌癥中心腫瘤醫(yī)學部神經(jīng)腫瘤學系以及分子與細胞腫瘤學系副教授呂志民（Zhimin Lu）博士。其早年畢業(yè)于泰山醫(yī)學院，曾因突出的研究成果獲得美國兒童腦腫瘤基金會獎、中國科學院王寬誠基金會獎、美國德州安德森腫瘤中心Peter Steck 青年科研工作者獎等獎項，迄今在Nature、PNAS、JBC等期刊上發(fā)表論文30余篇。