神經退行性疾病 (neurodegenerative diseases) 是包括阿茲海默病(Alzheimer's disease, AD) 和肌縮性側索硬化 (amyotrophic lateralsclerosis, ALS) 等疾病在內的導致神經元逐步死亡的慢性疾病。不同神經退行性疾病的遺傳學病、病理和臨床表現都大不相同，這使尋找治療這些疾病療法的過程更為艱難。日前基因泰克 (Genentech) 公司發表在《Science Translational Medicine》上的研究發現雙*拉鏈激酶(dual leucine zipper kinase, DLK) 在 AD 與 ALS 小鼠模型中是調節神經元退化的通用調節因子。這一發現意味著 DLK 可能成為治療一系列神經退行性疾病的新靶點。

AD 是世界上zui常見的神經退行性疾病，ALS 又稱為“漸凍人”癥，是zui常見的運動神經元疾病之一。雖然這兩種疾病的臨床癥狀差別很大，導致疾病的遺傳原因也千差萬別，但是它們都會導致神經元出現進行性退化。絕大部分 AD 和 ALS 患者呈散發性發病而且沒有明確病因，這對開發治療這些疾病的藥物來說是一個重大挑戰。重點研究媒介神經元對慢性壓力反應的信號通路可能發現不同神經退行性疾病致病機理中的共同點，從而發掘可以改變疾病進程的通用療法。

以往研究表明，DLK 能夠媒介多種神經元損傷和神經元退化。DLK 對在神經元啟動依靠 JNK（c-Jun N-terminal kinase）信號通路的應激反應至關重要，而且它能夠廣泛調節損傷引起的轉錄變化。有研究表明抑制 JNK 信號通路能夠在某些情況下延緩神經元退化，但是至今為止，開發出安全有效，并且能夠穿越血腦屏障的 JNK 抑制劑仍然是一個重大挑戰。而能夠進入大腦的有選擇性的 DLK 抑制劑已經被開發出來了。因此，基因泰克的研究人員在這項研究中試圖確定抑制 DLK 活性能否成為延緩神經退行性疾病進展的治療策略。

*步，研究人員需要確定 JNK 信號通路在慢性神經退行性疾病中是否被激活。為此，他們收集了從 ALS 患者和模擬 ALS 的小鼠模型中獲得的脊髓組織，通過檢測 JNK 和下游靶點 c -Jun 的磷酸化程度，他們發現 JNK 信號通路在 ALS 患者和小鼠模型中都被異常激活。他們在從 AD 患者和 AD 小鼠模型中獲得的大腦組織中重復了同樣的實驗并且得到了相同的結果。這些結果表明 JNK 信號通路確實在慢性神經退行性疾病中被激活。那么抑制 DLK 活性能否達到降低 JNK 信號通路激活水平的作用呢？

下一步，研究人員在 AD 和 ALS 小鼠模型中運用遺傳學手段有選擇性地在成年小鼠中敲除 DLK 基因，然后對神經組織中 c -Jun 的磷酸化程度進行了檢測。運用免疫組化和免疫印跡分析，他們發現敲除 DLK 基因之后，c-Jun 的磷酸化程度顯著降低，表明 DLK 確實可以在不同慢性神經退行性疾病動物模型中降低由于應激反應造成的 JNK 信號通路的激活。

既然敲除 DLK 基因可以降低 JNK 信號通路的激活程度，那么它對神經退行性疾病的進展有什么影響？為了解答這個問題，研究人員對敲除了 DLK 基因的 ALS 小鼠中一系列與 ALS 相關的病理特征進行了檢測。他們發現敲除 DLK 基因導致 ALS 小鼠脊髓中運動神經元的數目顯著增加，而且運動神經的軸突腔面積也顯著增加。這意味著敲除 DLK 基因起到了保護神經元健康的作用。這些小鼠的運動能力和壽命也得到了顯著的改善。

在 AD 小鼠模型中，敲除 DLK 基因導致小鼠大腦中淀粉樣蛋白沉積 (amyloid plaque) 附近的樹突棘 (dendritic spines) 數目顯著增加。同時這些小鼠在某些檢測學習和記憶能力的行為測試中的表現也得到了改善。雖然研究表明敲除 DLK 基因對淀粉樣蛋白的沉積和 Tau 蛋白變性沒有影響，但是它在 AD 小鼠模型中可以同樣起到保護神經元功能的作用。

敲除 DLK 基因雖然能夠起到保護神經元功能的效果，但是在臨床上的應用十分有限，因此研究人員進一步檢測了兩種結構不同的 DLK 抑制劑的效果。在急性視神經擠壓模型 (acute optic nervecrush model) 中，DLK 抑制劑能夠降低損傷引起的 c -Jun 磷酸化程度，并且可以減少損傷引發的基因表達變化。同時 DLK 抑制劑顯著降低了視網膜神經節細胞 (retinal ganglia cell) 因視神經受損而導致的凋亡數目。在 ALS 和 AD 小鼠模型中，DLK 抑制劑能夠降低 c -Jun 的磷酸化程度。而且 DLK 抑制劑在 ALS 小鼠模型中將神經肌肉接頭 (neuromuscular junction) 的退化速度降低了 10%。這些數據表明運用 DLK 抑制劑抑制 DLK 活性在急性和慢性神經退行性疾病中都可以起到保護神經元的作用。

“這項研究中zui值得注意的結果是調控 DLK 這一條信號通路足以在多種神經退行性疾病模型中減緩疾病癥狀，”研究的作者表示。

目前，基因泰克已經開展了一項臨床 1 期試驗在 ALS 患者中檢測一種稱為 GDC-0134 的口服 DLK 抑制劑的療效。該公司計劃在 9 個臨床試驗點募集 70 名患者。由于 DLK 是一種蛋白激酶，這意味著這個新靶點有很好的成藥性(druggability)，這一特性可能加快創新療法的開發