CypA 對 RIG- I 介導的抗病毒天然免疫的調控機制模式圖。CypA 與 RIG- I 的 C 端結合，促進 TRIM25 與 RIG- I 的 N 端結合，增強 RIG- I 的 K63 泛素化；CypA 與 TRIM25 競爭性地與 MAVS 結合，抑制 MAVS 的 K48 泛素化。

科研試劑廠家-齊一生物

6 月 8 日，*微生物研究所劉文軍課題組在期刊 elife 在線發表了題為 Cyclophilin A-regulated ubiquitination is critical for RIG-I-mediated antiviral immune responses 的研究成果，揭示了宿主蛋白 Cyclophilin A（CypA，親環素 A）對 RIG- I 介導的抗病毒天然免疫的調控機制。該研究從天然免疫角度揭示了 CypA 如何通過調節天然免疫反應來影響病毒的復制，闡明了 CypA 在 RIG- I 介導的天然免疫信號通路中的作用靶點及其泛素化調控機制，更深入地了解了 CypA 在抗病毒天然免疫領域的功能。

CypA 是一種肽基脯氨酰順反異構酶，在各種組織中廣泛存在，高度保守。CypA 是免疫抑制劑 cyclosporin A（CsA）的細胞內受體，并且在蛋白質的折疊、信號轉導、炎癥、腫瘤發生以及病毒復制過程中發揮著重要作用，但 CypA 在天然免疫過程中的作用和調控機制尚不清楚。

課題組前期圍繞 CypA 開展了一系列研究工作，發現 CypA 與 A 型流感病毒的 M1 蛋白相互作用，通過加速 M1 蛋白的泛素化降解進而抑制流感病毒復制，并且過表達 CypA 的轉基因小鼠的抗流感病毒能力明顯增強（Cellular Microbiology, 2009, 11(5): 730-741；PloS ONE, 2012 , 7(2): e31063；Scientific Reports, 6, 28978）。而該研究從天然免疫角度，進一步揭示了 CypA 如何通過調控 I 型干擾素的產生來影響病毒的復制。在 293T、BMDM、U937、人單核細胞以及小鼠上的實驗結果表明，CypA 抑制 SeV、VSV 等 RIG- I 識別病毒的復制，促進病毒感染或 poly（I:C）轉染激活的 I 型干擾素和干擾素誘導基因的產生，并且基因敲除小鼠的抗病毒能力明顯降低。SeV 感染后，CypA 促進 IRF3 的磷酸化及二聚體的形成，上調 p65 的磷酸化，表明 CypA 同時調控 NF-κB 和 IRF3 信號通路。進一步研究發現，CypA 能夠與 RIG- I 相互作用，增強 RIG- I 與 E3 泛素連接酶 TRIM25 之間的結合，從而促進 TRIM25 介導的 RIG- I 的 K63 泛素化，招募更多的 RIG- I 與線粒體上的 MAVS 結合。另一方面，CypA 通過與 TRIM25 競爭性地與 MAVS 結合，抑制 TRIM25 介導的 MAVS 的 K48 泛素化，增強 MAVS 的穩定性。以上研究結果表明，CypA 能夠促進 RIG- I 的 K63 泛素化，同時抑制 MAVS 的 K48 泛素化，從而正向調控 I 型干擾素的產生。