蘭尼堿受體RyRs是目前已知的zui大離子通道蛋白。在哺乳動(dòng)物中有三種RyR蛋白，序列相似性約70%，其中RyR1主要分布在骨骼肌細(xì)胞中，RyR2主要分布在心肌細(xì)胞中，RyR3則zui早在腦細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)。

    大量文獻(xiàn)報(bào)道統(tǒng)計(jì)表明，目前已有超過(guò)500種RyR突變體與疾病有關(guān)，比如肌*軸空病（central core disease, CCD）、惡性高熱易感癥（malignant hyperthermia susceptibility, MHS），還有心臟病，哮喘等。因此RyRs家族備受關(guān)注，然而對(duì)于如此大型（RyR1相對(duì)分子質(zhì)量＞2200000），又復(fù)雜（RyR1四個(gè)相同的長(zhǎng)度超過(guò)5000個(gè)氨基酸殘基的三角形單體聚合形成）的離子通道來(lái)說(shuō)，分析起來(lái)并不容易，因此自上個(gè)世紀(jì)70年代科學(xué)家發(fā)現(xiàn)這個(gè)蛋白以來(lái)，僅有個(gè)別小片段的晶體結(jié)構(gòu)被發(fā)現(xiàn)。

研究人員也通過(guò)新的蛋白純化策略，利用單顆粒冷凍電鏡方法，成功解析了兔源RyR1蛋白與其抑制蛋白FKBP12復(fù)合物，總體分辨率達(dá)到了3.8Å的三維結(jié)構(gòu)。    

*，這項(xiàng)研究闡明了鈣離子如何通過(guò)長(zhǎng)程變構(gòu)激活RyR1通道，這一機(jī)制揭示了為什么不同配基可在不同結(jié)合位點(diǎn)調(diào)節(jié)RyR1通道；第二，研究發(fā)現(xiàn)了RyR1的通道門(mén)控機(jī)制，RyR1既可通過(guò)跨膜區(qū)的“類(lèi)電壓敏感結(jié)構(gòu)域”（voltage-sensor like domain, VSL)控制通道門(mén)控，亦可通過(guò)C-末端結(jié)構(gòu)域（C-terminal domain， CTD）控制通道門(mén)控，這一機(jī)制揭示了為什么RyR1胞漿結(jié)構(gòu)域特別是CTD可控制門(mén)控；第三，研究發(fā)現(xiàn)了RyR1的離子選擇性機(jī)制。與鉀離子通道和鈉離子通道不同，RyR1不是通過(guò)選擇性濾器（selectivity filter）上的氨基酸和離子配位來(lái)選擇離子，而是通過(guò)選擇性濾器中帶負(fù)電的氨基酸產(chǎn)生的電場(chǎng)來(lái)選擇離子，并且選擇性濾器大小可變。這一機(jī)制揭示了為什么RyR1不僅是一個(gè)鈣離子通道，而且是一個(gè)廣譜的陽(yáng)離子通道。

    兔源RyR1每個(gè)單體包含5037個(gè)氨基酸，其中3000多個(gè)氨基酸的原子坐標(biāo)獲得解析。RyR1的結(jié)構(gòu)整體呈現(xiàn)四次對(duì)稱(chēng)的金字塔形狀。其跨膜區(qū)具有類(lèi)似于電壓門(mén)控離子通道的折疊特點(diǎn)，但還有額外的結(jié)構(gòu)域以實(shí)現(xiàn)對(duì)通道開(kāi)閉狀態(tài)的調(diào)控。

其中，離子傳導(dǎo)通道由S6片段和S5-S6之間延伸的P-肽段組成，這一肽段富含帶負(fù)電荷的酸性氨基酸，結(jié)構(gòu)上與NaV，KV以及TRPV1等電壓門(mén)控離子通道的選擇性濾器相類(lèi)似，比如肌漿網(wǎng)腔內(nèi)部發(fā)夾環(huán)和沿S6片段分布的P-螺旋兩部分。S6向胞質(zhì)區(qū)延伸的部分富含Asp/Glu殘基，這種由疏水性孔道和富含酸性氨基酸殘基組成的胞質(zhì)前庭區(qū)結(jié)構(gòu)有利于Ca  2+的快速釋放。

研究發(fā)現(xiàn)，Ca 2+誘導(dǎo)RyR1構(gòu)象的zui大變化之一是周邊區(qū)域的“聚集”運(yùn)動(dòng)，在Ca 2+誘導(dǎo)下，“鉗制” 區(qū)和“把手” 區(qū)外緣產(chǎn)生約5  Å的向下旋轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)，引起中心區(qū)產(chǎn)生旋轉(zhuǎn)并導(dǎo)致S4-S5連接螺旋、VSC以及CTD的變化，u  -模體發(fā)生位移，進(jìn)一步帶動(dòng)S6孔道螺旋旋轉(zhuǎn)，從而導(dǎo)致RyR1孔道產(chǎn)生擴(kuò)張而開(kāi)放。