靶向淀粉樣蛋白有望減緩病情惡化

在數(shù)年的失望后，日前發(fā)布的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，抗體療法可能為阿爾茨海默氏癥（又稱老年癡呆）患者帶來(lái)小的改善。
 
這兩種藥物——禮來(lái)公司的solanezumab和百健公司的aducanumab均靶向在阿爾茨海默氏癥病人大腦中堆積的β-淀粉樣蛋白。考慮到對(duì)抗淀粉樣蛋白的抗體藥物在針對(duì)阿爾茨海默氏癥的每項(xiàng)試驗(yàn)中都以失敗告終，很多研究人員質(zhì)疑成果能否經(jīng)得起檢驗(yàn)。兩項(xiàng)成果的細(xì)節(jié)在于美國(guó)華盛頓舉行的阿爾茨海默氏癥協(xié)會(huì)會(huì)議上得以展示。
 
總部位于印第安納州印第安納波利斯的禮來(lái)公司稱，在一項(xiàng)包含了440名參與者的試驗(yàn)中，solanezumab看上去使輕度阿爾茨海默氏癥患者的認(rèn)知衰退減緩了約30%。在18個(gè)月里，這些病人精神敏銳度的喪失相當(dāng)于安慰劑組中患有相似水平阿爾茨海默氏癥的參與者在僅僅12個(gè)月中所經(jīng)歷的惡化程度。
 
禮來(lái)公司此次可謂僥幸獲勝。2012年，該公司報(bào)告說(shuō)，連續(xù)18個(gè)月服用solanezumab的病人和服用安慰劑的病人之間沒(méi)有出現(xiàn)差異。不過(guò)，當(dāng)公司重新分析此次試驗(yàn)時(shí)，發(fā)現(xiàn)在試驗(yàn)開(kāi)始時(shí)癥狀輕微的參與者有了微小的改善。禮來(lái)繼續(xù)進(jìn)行了6個(gè)月的試驗(yàn)，并且開(kāi)始讓此時(shí)病情更加嚴(yán)重的440名對(duì)照組成員服用solanezumab。
 
禮來(lái)在此次會(huì)議上展示，讓較晚啟動(dòng)的一組服用該藥物減緩了他們的認(rèn)知衰退，以便同整項(xiàng)研究全程接受治療的440名患者的衰退速率相匹配。這表明，該藥物靶向的是阿爾茨海默氏癥的根源，而不僅僅是緩解其癥狀。
 
總部位于華盛頓的百健公司展示的結(jié)果表明，服用中等劑量的藥物aducanumab減少了23位病人的淀粉樣蛋白，但臨床益處并不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著性。今年3月，公司報(bào)告說(shuō)，27位連續(xù)一年服用高劑量藥物的患者同接受安慰劑的人群相比，表現(xiàn)出明顯較小的認(rèn)知衰退并且在其大腦中擁有較少的淀粉樣蛋白聚集。
 
兩項(xiàng)成果都為“淀粉樣蛋白假設(shè)"提供了支持：淀粉樣蛋白在腦部的堆積是阿爾茨海默氏癥的一個(gè)起因而非影響，同時(shí)將它們移除能阻止疾病。“我們?cè)诔_的方向緩慢前行。"紐約西奈山醫(yī)學(xué)院神經(jīng)生物學(xué)家Samuel Gandy說(shuō)，之所以有這么多欣喜的成果，是因?yàn)槭虑橐呀?jīng)悲觀了如此之久。
 
Solanezumab在此前的一些實(shí)驗(yàn)中失敗了，而制藥公司輝瑞和強(qiáng)生在2400人的試驗(yàn)中失敗后，于2012年停止了對(duì)其抗體藥物bapinezumab的研發(fā)。去年12月，瑞士羅氏制藥公司中止了一項(xiàng)針對(duì)其抗體候選藥物gantenerumab的3000人試驗(yàn)，盡管它此次展示的成果表明，服用的zui高劑量藥物至少已進(jìn)入大腦并且減少了病情進(jìn)展較快的患者中淀粉樣蛋白的數(shù)量。
 
考慮到臨床試驗(yàn)的規(guī)模相對(duì)較小，專家們帶著有節(jié)制的興奮對(duì)這些成果表示歡迎。不過(guò)，禮來(lái)公司的阿爾茨海默氏癥研究人員Eric Siemers非常樂(lè)觀。“solanezumab的效果很好，這令我大吃一驚。"他說(shuō)，延緩病情惡化的前景非常好。
 
2013年，禮來(lái)啟動(dòng)一項(xiàng)更大規(guī)模的solanezumab三期試驗(yàn)，招募了2100名出現(xiàn)輕微癥狀并且在腦部有淀粉樣蛋白堆積的病人。公司將在2016年結(jié)束這項(xiàng)研究。去年12月，百健公司稱，將啟動(dòng)一項(xiàng)包括2700名參與者并且持續(xù)18個(gè)月的三期試驗(yàn)。
 
南加州大學(xué)阿爾茨海默氏癥研究人員Lon Schneider對(duì)在藥物和“淀粉樣蛋白假設(shè)"得到很好地驗(yàn)證前啟動(dòng)大型試驗(yàn)的決定提出質(zhì)疑。注意到行為干預(yù)措施如飲食和鍛煉對(duì)阿爾茨海默氏癥的減緩程度已被證實(shí)同任何藥物差不多，“為何會(huì)有如此多的抗體，而沒(méi)有一種迄今為止被證明有效？"
 
不過(guò)，并非每個(gè)人都贊同這一觀點(diǎn)。“現(xiàn)在是大膽前進(jìn)的時(shí)候了。"華盛頓大學(xué)神經(jīng)學(xué)家Randall Bateman說(shuō)，“我認(rèn)為，從人類遭受痛苦的角度來(lái)說(shuō)，推遲的代價(jià)要比前進(jìn)并主動(dòng)出擊的代價(jià)昂貴很多。"
 
Bateman正主導(dǎo)一項(xiàng)試驗(yàn)，即在160位具備患有阿爾茨海默氏癥遺傳風(fēng)險(xiǎn)但未出現(xiàn)癥狀的18～80歲人群中測(cè)試禮來(lái)的solanezumab和羅氏的ganetenerumab藥物。這是試圖確定通過(guò)在大腦被損壞前摧毀淀粉樣蛋白能否預(yù)防該疾病的諸多努力中的一項(xiàng)。這種大腦損壞會(huì)在幾十年里發(fā)生，而很多阿爾茨海默氏癥研究人員懷疑，抗體試驗(yàn)已經(jīng)失敗，因?yàn)樗鼈冎委熁颊邥r(shí)已經(jīng)太晚。
 
這種假設(shè)被禮來(lái)的發(fā)現(xiàn)所印證，即只有輕度癥狀患者才能從solanezumab中收益。位于亞利桑那州菲尼克斯的班納阿爾茨海默氏癥研究所執(zhí)行主任Eric Reiman介紹說(shuō)，成果還在人類中展示了減緩淀粉樣蛋白堆積能延緩認(rèn)知衰退。
 
這很重要，因?yàn)槊绹?guó)食品*已經(jīng)表態(tài)，在沒(méi)有足夠臨床益處證據(jù)的前提下，將不會(huì)批準(zhǔn)阻止淀粉樣蛋白堆積的藥物。正在主導(dǎo)一項(xiàng)已在大型試驗(yàn)中失敗的羅氏公司抗體藥物crenezumab試驗(yàn)的Reiman說(shuō)，如果一家制藥公司能證明淀粉樣蛋白堆積和阿爾茨海默氏癥病情惡化之間的原因和影響，所有公司都將受益。（徐徐）
 
《中國(guó)科學(xué)報(bào)》 (2015-07-30 第3版 )

來(lái)源：科學(xué)時(shí)報(bào)